骨關節炎（Osteoarthritis，簡稱OA），又稱退化性關節炎，是與機體衰老密切相關的退行性骨關節病，嚴重影響老年群體的生活質量。中國40歲以上群體骨關節炎患病率近50%。對于骨關節炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。

有研究表明，間充質干細胞的衰老和耗竭是骨關節炎的誘因之一。然而，如何能使這些干細胞保持“年輕態”？是否能找到緩解或治療骨關節炎的有效新途徑？中國科學院生物物理研究所研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組合作4年，最終找到間充質干細胞的“年輕化”因子。

3月26日晚間，上述研究成果以“Maintenance of nucleolar homeostasis by CBX4 alleviates senescence and osteoarthritis”為題發表在國際學術期刊《細胞報告》（Cell Reports）。該研究首次揭示，表觀遺傳調節蛋白CBX4具有穩定人間充質干細胞核仁異染色質結構、維持細胞年輕化的作用。更為重要的是，基于該蛋白過表達的基因治療可在小鼠中緩解骨關節炎的病理表型。

“細胞衰老不僅同骨關節炎（一種衰老相關疾病）密切相關，還與其他衰老相關疾病（如動脈粥樣硬化，肺纖維化，肝纖維化，骨質疏松，神經退行性疾病）有關聯，干細胞年輕化因子的發現可能為衰老相關疾病的防治提供嶄新的思路。”

維持干細胞年輕態的“開關”

年輕、年老的間充質干細胞究竟有何不同？研究團隊對兩者的基因表達水平進行檢測和對比。“實驗室經過系統的篩選，目前鑒定出至少5個可維持人間充質干細胞年輕態的單蛋白因子，CBX4是其中之一。”

CBX4是PRC1（Polycomb repressive complex 1）蛋白復合物的組分之一，作為轉錄抑制因子，其在機體發育和細胞分化過程中發揮表觀調控作用。在該研究中，研究團隊稱，CBX4是維持人間充質干細胞年輕態的重要分子“開關”。

研究團隊發現，在衰老的人間充質干細胞中，CBX4表達量顯著下調。

為了揭示CBX4隨衰老而下調的生物學意義，研究團隊利用CRISPR/Cas9基因編輯技術靶向敲除CBX4。和預期相符的是，CBX4缺失可導致人間充質干細胞加速衰老。

研究團隊同時證實，將CBX4的基因編碼序列克隆到慢病毒載體（lentivirus vector）中，隨后導入到衰老的人類間充質干細胞中，過表達CBX4可延緩人間充質干細胞的衰老，使得細胞恢復具有快速生長活力的“年輕態”。

源自人類免疫缺陷病毒（HIV-1）的慢病毒載體可以在體內和體外介導分裂和非分裂細胞的有效轉導和穩定表達，目前已成為哺乳動物細胞中基因傳遞的主要工具。慢病毒載體也已被應用于人類疾病的基因治療實踐中。

CBX4維持核仁異染色質穩態，抵御細胞衰老及骨關節炎。

研究團隊提出，在機制方面，CBX4通過與核仁及異染色質蛋白的相互作用，維持核仁rDNA異染色質穩態，確保rRNA適度轉錄，防止蛋白質過度翻譯，從而維持細胞的年輕狀態。

“在基礎理論方面，（我們的）研究支持了細胞的衰老進程可以被延緩，甚至逆轉，這為衰老相關疾病的預防和治療提供了理論依據。”

小鼠關節炎模型療效明顯

研究團隊還進行了初步的動物實驗。

研究團隊利用前交叉韌帶切斷的手術誘導小鼠發生骨關節炎，建立小鼠模型，手術后一周注射編碼CBX4的慢病毒載體。

病毒載體的注射部位為骨關節腔，手術后8周，檢測關節損傷和恢復情況。研究團隊發現，編碼CBX4慢病毒載體處理組可以顯著增加關節局部的骨密度，抑制韌帶切斷造成的關節軟骨的損傷。此外，治療組關節軟骨的衰老標記物顯著降低。

研究團隊還做了骨關節基因表達的分析，揭示關節炎模型組的炎癥和細胞死亡相關基因上調表達，細胞增殖和骨分化相關基因下調表達，這與關節炎的病理表型相一致。但這些骨關節炎伴隨的異常的基因表達改變可被CBX4基因治療所抑制。

上述結果提示CBX4基因治療對骨關節炎的干預效果明顯。

值得一提的是，關節是相對密閉的腔體結構，針對關節局部基因治療可以在確保療效的同時減少副作用。

這些研究或將開辟骨關節炎基因治療的一個新的方向，為患者帶來福音。“之前尚沒有通過基因導入細胞‘年輕因子’來治療骨關節炎的報道。我們的研究表明，衰老的干細胞可以被用作治療衰老相關疾病的有效靶標。”

論文提到，該研究從概念上證明了通過基因導入干細胞‘年輕因子’治療骨關節炎的可行性，為衰老相關疾病的干預提供了全新的解決方案，在老年醫學和再生醫學中具有廣闊的應用前景。

文章來源：澎湃新聞